文章來自生物探索

隨著越來越多的專業(yè)實驗室可信數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)正在指導(dǎo)藥物的開發(fā)，不斷接近臨床試驗的主要療效指標(biāo)正在迅速成為規(guī)則，而不是例外。

生物標(biāo)志物（biomarker）可用來理解的作用機(jī)制（mechanisms of action，MOA）、評價藥物的藥理作用（藥效學(xué)/藥代動力學(xué)）、解釋治療反應(yīng)的差異，甚至在許多情況下用以篩選或區(qū)分患者。

事實上，最近的一項研究表明：僅僅使用生物標(biāo)志物篩選患者，使得2006年到2015年臨床開發(fā)的成功率大大提高，其中藥物被批準(zhǔn)進(jìn)行I期臨床試驗的可能性增加了3倍；從III期臨床試驗到被批準(zhǔn)的可能性增加了20%。

因此，越來越多的制藥公司轉(zhuǎn)向生物標(biāo)志物的研發(fā)，利用生物標(biāo)志物相關(guān)數(shù)據(jù)告知劑量選擇、患者分層、調(diào)整臨床試驗是全行業(yè)的共同目標(biāo)。

然而，除非這些數(shù)據(jù)能夠迅速準(zhǔn)確地協(xié)調(diào)一致，否則它對促進(jìn)藥物開發(fā)或批準(zhǔn)沒有任何作用。

1）臨床試驗已經(jīng)發(fā)生變化，尤其是腫瘤學(xué)試驗

這種協(xié)調(diào)可以是一個挑戰(zhàn)，部分原因是由于數(shù)據(jù)量的龐大、基礎(chǔ)以及多樣性。從歷史上看，血液學(xué)，臨床化學(xué)和藥代動力學(xué)一直是以臨床試驗為核心。然后，隨著抗體療法和免疫治療的出現(xiàn)，逐漸形成以抗藥性抗體、免疫監(jiān)測點及其他細(xì)胞檢測為開心的開發(fā)思路。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)一步將生物標(biāo)志物評估納入疾病診斷和治療決策。而這種豐富的信息無疑會推動衛(wèi)生保健事業(yè)的重要發(fā)展，同時也在挑戰(zhàn)傳統(tǒng)腫瘤學(xué)研究的方法。主要包括以下4個方面：

樣本檢測（Assays ）本身是多種多樣的

隨著下一代測序（NGS）、液體活檢和細(xì)胞檢測等技術(shù)進(jìn)步，一些多色流式細(xì)胞儀導(dǎo)致了從NGS、微陣列到免疫和細(xì)胞分析等多領(lǐng)域的繁榮。此外，一些特定樣本常被用來評估腫瘤的異質(zhì)性，如循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells）、免疫組庫（immune repertoire）、靶向免疫細(xì)胞群（targeted immune cell populations）。

樣本檢測流程是多種多樣的

為了確保實驗室結(jié)果對下游分析是可用的，每個檢測類型具有獨特的工作流程和質(zhì)量控制參數(shù)。

涉及一系列實驗室類型

傳統(tǒng)的樣本檢測，如血液學(xué)和臨床化學(xué)，可以在中央實驗室（central labs）運行。然而，生物標(biāo)志物檢測的多樣性需要特定的方法、特定人員和特定的專業(yè)知識。

因此，管理此類樣本檢測的專業(yè)化實驗室開始出現(xiàn)，他們常常開發(fā)專有技術(shù)、方法或平臺（panels）。從每一個主機(jī)中管理數(shù)據(jù)流只有專業(yè)的供應(yīng)商才能嘗試。

癌癥生物學(xué)特別復(fù)雜

由于疾病的發(fā)病機(jī)制和腫瘤異質(zhì)性、藥物的反應(yīng)和耐藥性以及腫瘤遺傳學(xué)和免疫系統(tǒng)的影響都有特定的、需要不斷探索和理解生物學(xué)機(jī)理。因此，癌癥研究人員需要執(zhí)行多個實驗，才能有效地解決這種復(fù)雜疾病中的不同分型。

即使是成功地協(xié)調(diào)這些獨立的數(shù)據(jù)陣列，也不能排除數(shù)據(jù)管理中面臨的挑戰(zhàn)以及失敗的風(fēng)險。

2）數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)至關(guān)重要

數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)至關(guān)重要的原因有兩個：快速決策和滿足監(jiān)管要求。在臨床腫瘤學(xué)藥物開發(fā)中，生物標(biāo)志物經(jīng)常被用來支持/否定每個階段的試驗。倘若沒有將臨床操作與生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)緊密結(jié)合，相關(guān)臨床決策將會被推遲，從而影響試驗進(jìn)度，使成本上升，批準(zhǔn)被延遲；這對目標(biāo)患者（指可能從新療法獲益的人群）的身心健康和資金提供者而言皆是不利的。

值得一提的是，新的FDA法規(guī)進(jìn)一步擴(kuò)大了危險。根據(jù)FDA的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)目錄（FDA Data Standards Catalog ），如今向FDA遞交的申請文件需要含有按照FDA規(guī)定格式（如CDISC、SDTM、ADaM）的數(shù)據(jù)集。

在某些情況下，即使生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)符合CDISC標(biāo)準(zhǔn)要求，但他們經(jīng)常需要創(chuàng)建符合CDISC的自定義域，以能夠鑒定出其中的細(xì)微差別；此外，分類數(shù)據(jù)無可避免會導(dǎo)致提交和批準(zhǔn)的延誤。

3）傳統(tǒng)協(xié)調(diào)方法無法滿足當(dāng)下數(shù)據(jù)需求

沒有生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的臨床試驗只能算是傳統(tǒng)的工作流程，一般由發(fā)起者或者合同研究組織（CRO）進(jìn)行試驗數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計學(xué)分析。然而，發(fā)起者可能快速地將生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)匹配特殊需求，而是通過獨立的工作流程，將責(zé)任落到轉(zhuǎn)化研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)小組及臨床試驗團(tuán)隊中。

此外，遠(yuǎn)程生成的數(shù)據(jù)通常在臨床試驗數(shù)據(jù)庫管理之外。每個專業(yè)實驗室供應(yīng)商將其生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)傳遞給發(fā)起者。每個單獨的實驗室往往采用自己的格式，否則需要特殊安排和增加費用，以符合發(fā)起者規(guī)定的格式。因此，每個生物標(biāo)記數(shù)據(jù)類型需要單獨的工作流。這些工作流程可能需要幾周甚至幾個月的時間來整合；更糟的是，他們可能永遠(yuǎn)不會被整合。

委婉地說，這種情況是不可能產(chǎn)生理想的分析和報告。因此，傳統(tǒng)協(xié)調(diào)方法無法滿足當(dāng)下數(shù)據(jù)需求，我們迫切需要迅速、準(zhǔn)確地協(xié)調(diào)不同的數(shù)據(jù)集。

4）關(guān)鍵是深度、多樣化且專業(yè)化的技術(shù)知識

有些人可能會覺得僅使用超級計算機(jī)或技術(shù)就可以提供一個透明的解決方案來應(yīng)對協(xié)調(diào)的挑戰(zhàn)。

事實上并非如此，核心問題不是計算能力，而是專業(yè)知識。從需要整合、協(xié)調(diào)及報告的多種專業(yè)化實驗室到數(shù)據(jù)格式，這需要進(jìn)行多樣化的生物檢測。

其次，所有這一切必須發(fā)生在臨床試驗的背景下，所有的可操作板塊必須按照嚴(yán)格的時間點進(jìn)行審查、分析和決策。

當(dāng)然，技術(shù)是有用的。但它需要擁有現(xiàn)代生物標(biāo)志物檢測的廣度和深度的專家團(tuán)隊；能夠?qū)鹘y(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)和流程應(yīng)用于專業(yè)實驗室數(shù)據(jù)管理的專業(yè)人士；可以設(shè)計、驗證和解決生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)管理問題的創(chuàng)新數(shù)據(jù)科學(xué)家。

只有在上述基礎(chǔ)上建立專業(yè)知識、操作規(guī)范使用流程以及安全的IT基礎(chǔ)設(shè)施，才能保住臨床試驗的開發(fā)。最最重要的，還必須有一個有效的技術(shù)平臺，提供生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的集中式訪問、安全數(shù)據(jù)傳輸、數(shù)據(jù)集成和協(xié)作以及交互式報告?，F(xiàn)實中這種整合和可視化生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的能力，需要通過用戶友好、基于Web的工具將允許發(fā)起者從所有的數(shù)據(jù)源中收獲重要知識，從而，更好地知曉臨床試驗評估效果。

5）有效的數(shù)據(jù)管理對于滿足主要療效指標(biāo)至關(guān)重要

無效管理會導(dǎo)致失敗。在現(xiàn)代臨床試驗中，實時生成、跟蹤和協(xié)調(diào)生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)并及時決策是關(guān)鍵。主要目標(biāo)包括：劑量發(fā)現(xiàn)、病人分層以及通過生物標(biāo)志物指導(dǎo)匹配試驗，這種解決方案最終將產(chǎn)生更多有針對性的試驗結(jié)果、縮短試驗時間、提高研發(fā)效率和降低成本。

這些結(jié)果太重要了，不能冒險。

參考資料：

The Challenges of Harmonizing Biomarker Data