文章：來自生物探索

受到治療的患兒之一 Layla Richards 與其家人。圖片來源：路透社

撰文 Claire Maldarelli

翻譯 高云浩

審校 LYW

這只是個(gè)很小范圍的研究，研究對(duì)象僅為兩名嬰兒，術(shù)后的觀察時(shí)間僅為16個(gè)月和18個(gè)月。從技術(shù)上來說，僅靠這段時(shí)間顯然不足以判斷治愈。通常來講，須對(duì)癌癥患者進(jìn)行至少幾年的術(shù)后觀察，才可判斷是否痊愈。不過此項(xiàng)研究的意義在于其將一項(xiàng)具有良好前景的新技術(shù)——CAR T 細(xì)胞療法與另一項(xiàng)相對(duì)較新的基因編輯技術(shù) TALENS 整合起來，實(shí)現(xiàn)了對(duì)人體 DNA 中基因的直接操作。

在癌癥醫(yī)學(xué)界， CAR T 細(xì)胞療法已被視為一種前景極佳的免疫療法（該療法主要利用人的免疫系統(tǒng)對(duì)抗自身癌灶），但這一療法在初步試驗(yàn)階段還存在局限性。在它成為一項(xiàng)普遍的癌癥治療手段之前，其存在的問題仍需得到解決。該領(lǐng)域的研究者認(rèn)為，這之中的許多問題可借助基因編輯技術(shù)來解決, 例如本研究中所使用的 TALENS 技術(shù)，以及被認(rèn)為是迄今為止最簡(jiǎn)便的 CRISPER 技術(shù)等。

CAR T 細(xì)胞治療為何物？

CAR T 指的是嵌合抗原受體 T 細(xì)胞，CAR T 細(xì)胞療法是一種尚未公開使用的癌癥治療新方法，此方法目前在美國、英國和中國等國家正處在積極的臨床試驗(yàn)階段。此種治療方法首先提取病人血液中部分 T 細(xì)胞（一部分特定的免疫細(xì)胞）。之后在實(shí)驗(yàn)室將這部分T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，在其表面添加特殊的嵌合抗原受體 CAR。在細(xì)胞完成這一改造后，即將它們重新輸注回病人體內(nèi)，從而利用攜帶新受體 CAR 的細(xì)胞尋找、粘附并殺死腫瘤細(xì)胞。

目前，美國的 CAR T 細(xì)胞療法正處于 II 期臨床試驗(yàn)階段。包括諾華在內(nèi)的幾家制藥公司均計(jì)劃最早在今年實(shí)現(xiàn)該療法的臨床應(yīng)用。

基因編輯技術(shù)的幫助

這種新療法對(duì)白血病患者（尤其是對(duì)于嬰幼兒患者）有很好的療效。問題在于，正如該項(xiàng)技術(shù)的研究人員所言，必須對(duì)每一個(gè)病人定制一組 T 細(xì)胞，而此種方法耗時(shí)耗資。此外，要在身體狀況欠佳的白血病病人身上提取健康的 T 細(xì)胞，其實(shí)際操作可能性通常不高，甚至希望渺茫。

科學(xué)家運(yùn)用基因編輯技術(shù)對(duì)抗癌癥。制圖：Sam Ward

這時(shí)，就需要基因編輯技術(shù)的幫助了。研究者對(duì)捐贈(zèng)者的 T 細(xì)胞一共進(jìn)行了4項(xiàng)基因修改。其中兩項(xiàng)經(jīng) TALENS 技術(shù)修改，使T細(xì)胞具有通用性，即可適用于任何人而無發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。（排斥反應(yīng)又名移植物抗宿主疾病，當(dāng)外來細(xì)胞進(jìn)入宿主機(jī)體時(shí)，引起機(jī)體免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)，最終可致機(jī)體死亡。）其他兩項(xiàng)基因修改則是添加特異性 T 細(xì)胞受體以尋找和攻擊癌灶。

研究的局限性

本研究中的兩名兒童（一名11月齡另一名18月齡）所患均為侵襲性白血病，并都曾接受諸如化療和干細(xì)胞移植等其他治療方法。這兩名患兒在治療之后持續(xù)的無癌狀態(tài)也使人們對(duì)這項(xiàng)新型的治療方法看到了希望。然而正如之前所強(qiáng)調(diào)的，此研究只是小范圍研究。此外，據(jù)《麻省理工學(xué)院科技評(píng)論》（MIT Tech Review）報(bào)道，許多 CAR T 專家對(duì)該研究存疑，因?yàn)楹⒆舆€同時(shí)接受了其他治療（其中一名兒童在接受 CAR T 細(xì)胞治療之后立刻進(jìn)行了干細(xì)胞移植治療），所以通過該研究我們無法確認(rèn) CAR T 細(xì)胞治療是否為癌細(xì)胞消失的唯一原因。

費(fèi)城兒童醫(yī)院的腫瘤免疫治療負(fù)責(zé)人斯蒂芬?格魯普（Stephan Grupp）對(duì)《麻省理工學(xué)院科技評(píng)論》表示，“該研究雖無十足證據(jù)能佐證其療效，但研究本身存在借鑒價(jià)值”，“如果此項(xiàng)治療的確有用那將會(huì)是一個(gè)重大進(jìn)步，但到目前為止其治療療效還不能完全驗(yàn)證。”

后續(xù)

即便如此，CAR T 細(xì)胞免疫療法與基因編輯技術(shù)的組合仍是個(gè)前景絕佳的研究領(lǐng)域。研究不僅能夠制造通用的供體 CAR T 細(xì)胞，還有望使治療本身更加有效。賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員正在研究利用 CRISPR 基因編輯技術(shù)來敲除兩個(gè)檢查點(diǎn)抑制基因，從而使 CAR T 細(xì)胞的正常功能不被干擾。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)將于今年進(jìn)行，會(huì)是美國首個(gè)將 CRISPR 改造后的細(xì)胞用于治療患者的案例。2016年10月，中國華西醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)首次在一位肺癌患者身上進(jìn)行了 CRISPR 基因編輯的 T 細(xì)胞治療試驗(yàn)。

盡管如此，目前 CAR T 細(xì)胞療法仍處于早期階段，而采用 CRISPR/TALEN 基因編輯技術(shù)的方式來處理 CAR T 細(xì)胞則更為前沿。在此項(xiàng)技術(shù)正式應(yīng)用于臨床治療前，研究者們目前仍有許多工作亟待完善，這需要更多的研究對(duì)象以及更多此類研究。