本文轉(zhuǎn)載自《環(huán)球科學(xué)》，原標(biāo)題：從躲避到偽裝，仿生納米醫(yī)學(xué)的革命 | 專訪“2016年度美國十大杰出青年科學(xué)家”榜單唯一華人教授張良方

采訪 《環(huán)球科學(xué)》記者 褚波、丁家琦、吳蘭

整理 李玉璽

編輯 丁家琦

今年36歲的張良方，已經(jīng)有了多重光環(huán)：2013年入選《麻省理工科技評論》評選的“世界杰出青年創(chuàng)新家”（35 Innovators Under 35）；2014年，獲得美國化學(xué)工程師學(xué)會Allan P. Colburn獎；2015年，當(dāng)選美國生物與醫(yī)學(xué)協(xié)會Fellow；同年他和著名科學(xué)家錢煦在nature上發(fā)布的一項重要成果引起了全球性關(guān)注：他們開發(fā)納米粒子能夠模擬血小板，準(zhǔn)確地把藥物傳送到身體特定部分，增強藥物療效。

今年，張良方又多了一重光環(huán)：9月，美國《大眾科學(xué)》（Popular Science）雜志公布了2016年度“美國十大杰出青年科學(xué)家”（The Brilliant 10 of 2016）榜單，10位入選者中僅有張良方一位華人科學(xué)家。

張良方于2000年本科畢業(yè)于清華大學(xué)化學(xué)工程系，目前是美國加州大學(xué)圣迭戈分校納米工程系及穆爾斯癌癥中心（Moores Cancer Center）的教授。他入選“美國十大杰出青年科學(xué)家”的重要依據(jù)是，他創(chuàng)造性地給納米顆?！按鄙狭思?xì)胞膜，提出了革命性的“仿生納米醫(yī)學(xué)”技術(shù)，解決了困擾納米醫(yī)學(xué)界的最大難題之一。

日前，張良方教授接受了《環(huán)球科學(xué)》記者的專訪，向我們詳細(xì)介紹了“仿生納米醫(yī)學(xué)”這一新興領(lǐng)域?qū)⒔o醫(yī)學(xué)帶來的變革，也向我們分享了他在科研道路上的成長歷程。

“仿生納米醫(yī)學(xué)”——從“躲貓貓”到“蒙混過關(guān)”的革命

《環(huán)球科學(xué)》：您的工作主要是想把納米粒子包裝起來，讓其與生物體有更好的相容性。為什么想到要這么做呢？

張良方：我從事的行業(yè)叫做納米醫(yī)學(xué)。它涉及到納米粒子在方方面面的應(yīng)用，可以用來遞藥，可以吸除體內(nèi)毒素，也可以用來做疫苗等等。我們可以使用高分子納米材料，也有脂質(zhì)體的納米材料，有無機的也有有機的，但是不管使用哪種材料，只要進入人體，就必須同免疫系統(tǒng)打交道。我們每個人都有自己獨特的免疫系統(tǒng)，侵入體內(nèi)的細(xì)菌、病毒都會被免疫系統(tǒng)殺死并且清除。而當(dāng)這些納米粒子進入體內(nèi)的時候，也會遇到相同的困難：納米粒子進入體內(nèi)后，免疫細(xì)胞會把它們當(dāng)成危險的東西，并非常努力地把它們?nèi)壳宄?。但一旦被清除掉，藥物就完全達(dá)不到效果了。因此，納米醫(yī)學(xué)一個非常重要的課題，就是要把納米粒子放到人體里面，既不破壞免疫系統(tǒng)，又不會被免疫系統(tǒng)所識別。

在這個領(lǐng)域，科學(xué)家過去幾十年的工作歸根結(jié)底就是一個字——“躲”：在納米粒子的表面包裹上各種合成的材料，比如高分子材料、多糖肽、蛋白等，從而躲過免疫系統(tǒng)的識別與攻擊。但是躲的方法就像捉迷藏一樣，遲早要被發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)會逐步產(chǎn)生一些抗體來對付這些合成的材料，這就讓“躲”的方法越來越難做。

我們創(chuàng)造了一種完全不同的方法來解決這個問題——采用“偽裝”的方法：不是包裹上其他合成材料，偷偷摸摸“躲”過去，而是穿上的敵人的“軍裝”，拿起敵人的“裝備”和“通行證”，偽裝成和敵人一樣以混過檢查，這是我們工作的最大的貢獻(xiàn)。“偽裝”大概有幾種方法，最直接的就是就是把機體的標(biāo)記分子通過化學(xué)反應(yīng)的方法粘在納米粒子表面，但是生物分子是非常復(fù)雜的，它不是單一的蛋白組成的，需要很多的蛋白相互交叉識別才能達(dá)到識別功能，這是非常難模擬的，所以說用合成的方法來做基本上是不可能的；第二種方法就是直接把生物體的細(xì)胞膜取下來套在納米粒子表面，這就是我們所采用的方法。

我們不僅提出了“偽裝”的想法，而且實現(xiàn)了這樣的功能。以前相應(yīng)納米粒子可能在體內(nèi)待十幾個小時，并且存在這樣一個問題：隨著材料使用次數(shù)的增加，免疫系統(tǒng)對它的識別就會越來越快，就像你躲在一個地方，免疫系統(tǒng)找出規(guī)律了就很容易找到了。但用細(xì)胞膜包裹之后，納米粒子在體內(nèi)的停留時間就躍升到40個小時，極大地延長了半衰期，同時這種細(xì)胞膜包裹的納米粒子還可以重復(fù)使用很多次，也沒有效果越來越差的現(xiàn)象發(fā)生，因為它每次穿的都是和體內(nèi)細(xì)胞一模一樣的衣服。這是我們工作最核心的一個貢獻(xiàn)，我們稱之為“仿生納米醫(yī)學(xué)”，開辟了一個新方向。

《環(huán)球科學(xué)》：這個技術(shù)聽上去非常精細(xì)，成本會不會比較高，在產(chǎn)業(yè)化方面會不會遇到問題？

張良方：成本問題的確是需要考慮的，但是這個技術(shù)如果實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，其實還是很經(jīng)濟的。為什么呢？第一，我們用的高分子材料是可以大規(guī)模生產(chǎn)的，成本很低，那么價格就主要取決于紅血球（我們使用的細(xì)胞膜來自紅血球）。一般醫(yī)院使用每100毫升的血液價格大概是200多元，但是一袋血液可以造出很多很多的納米顆粒。舉個直觀的例子，1毫升的血里大概有50億個紅細(xì)胞，用每一個紅血球我們都可以造大概3000~4000個納米顆粒，你可以想一下我們1毫升血可以造多少的納米顆?！蟾攀?5~20萬億個。我們制造的納米顆粒非常小，所以它對原材料使用的量是非常有限的。

革命性的成果得益于多學(xué)科交叉的學(xué)習(xí)經(jīng)歷

《環(huán)球科學(xué)》：您本科是化學(xué)工程，那您從事的研究涉及到材料、生物及醫(yī)學(xué)方面的交叉知識，這對您來說是不是一種挑戰(zhàn)？您是如何應(yīng)對的呢？

張良方：提到化學(xué)工程，我們可能第一個想到的是石油、化工廠，是煉油或者生產(chǎn)塑料，化工出身的研究者里，做醫(yī)學(xué)的好像不是特別多。但其實我覺得，我還是很得益于自己的化工背景，甚至可以這樣說，如果我是醫(yī)學(xué)背景出身的可能就做不出仿生納米粒子這個東西了，我可能滿腦子想的都是醫(yī)學(xué)的東西，這個病怎么治的，需要什么方法，目前進展如何之類的問題。有了工科背景，我就喜歡用邏輯分析的方法，去琢磨去動手設(shè)計一些新東西來解決問題。

用納米顆粒來遞送藥物，納米顆粒在動脈、靜脈、毛細(xì)血管中到處循環(huán)的過程，和化工原料在管道中的流動遵循的原理很相似。像動力學(xué)、擴散之類的原理，都是化工領(lǐng)域家常便飯的基本原理，這些原理在醫(yī)學(xué)上也是可用的，只不過我們很少研究它而已，醫(yī)學(xué)往往思考的只是醫(yī)學(xué)的問題。這就體現(xiàn)了交叉學(xué)科的優(yōu)勢。舉個例子，怎樣把細(xì)胞膜包裹在如此細(xì)小的納米合成粒子表面，并保證不會“穿反”，沒有漏洞？細(xì)胞膜穿反了肯定不行，吞噬細(xì)胞會馬上把它吞噬掉。許多問題可能一開始注意不到，但真正研究的時候就會讓你很頭疼，哪怕出現(xiàn)一個很小的瑕疵，這個項目可能就會失敗。為了解決這些問題，我們用工程學(xué)的方法來研究細(xì)胞膜與核（納米顆粒）如何包被，需要的能量是多少，兩者結(jié)合時分子在表面是怎樣運動的，有了非常扎實的基礎(chǔ)研究，理解透了這個體系，我們做出的納米材料不僅性能極佳而且很可靠，重復(fù)性極高。

誰都不應(yīng)沉溺在過去的成就中沾沾自喜，諾獎得主也不例外

《環(huán)球科學(xué)》：您這么年輕就取得如此成就，有什么經(jīng)驗可以分享的嗎？

張良方：我現(xiàn)在還年輕，談不上什么經(jīng)驗?，F(xiàn)在美國培養(yǎng)學(xué)生都強調(diào)興趣的重要性，這看起來似乎有些老生常談，但是對于真正做科研的青年人來說，興趣的確是非常重要的?？蒲惺欠浅Ｐ量嗟?，科研界競爭也十分激烈。特別是在美國的學(xué)術(shù)界，沒有一個人可以躺在功勞簿上，不管多大的成就都是屬于昨天的。比方說我很敬佩的同事錢永健教授（不久前不幸去世），2008年的時候，我們在同一個癌癥研究中心，每周都在一起開例會。后來他得了諾貝爾獎，但是他還是每周都來開會，與大家一起討論課題。他也抱怨他的論文會被拒稿——盡管論文是諾貝爾獎得主寫的，但是只要文章有瑕疵，匿名審稿人照樣會把你的論文拒掉。他也會抱怨自己的基金申請被拒絕，這在美國是挺常正常的事。

科研的道路如此艱辛，唯一能支撐著你好好做下去的動力，就是這個事讓你覺得確實有意思，這真得靠興趣?？蒲械姆较蚍浅６?，五花八門，在探索的過程中會遇到一個非常有意義的方向，然后一直做下去，中途會遇到很多困難。我們的工作發(fā)表出來以后，有些記者會問，你們的工作就是把生物細(xì)胞膜包在納米顆粒外面，這看起來并不難啊，為什么以前沒有人做過呢？很多科學(xué)發(fā)現(xiàn)在事后看來可能很簡單，但是在被發(fā)現(xiàn)之前，其實是特別神秘的東西，所以首次發(fā)現(xiàn)這件事的過程其實并不那么簡單，肯定會遇到各種困難和困惑。以興趣為指引，持之以恒堅定不移地做下去，才有可能會有收獲。

美國大學(xué)非常支持教授、學(xué)生創(chuàng)業(yè)

《環(huán)球科學(xué)》：在您的科研路上，有沒有什么對您影響很大的人物？

張良方：我在清華讀本科和碩士時的導(dǎo)師是于建教授，他是我從事研究工作的啟蒙導(dǎo)師，并鼎力推薦我去海外進一步學(xué)習(xí)深造。我的博士導(dǎo)師是史蒂芬?格蘭尼克（Steven Granick），他是美國科學(xué)院院士，是一個非常癡迷于科學(xué)本身的人，他是一個受人尊敬的科學(xué)家。他對我的影響非常大，讓我真正體會到做科學(xué)研究的樂趣和魅力，因而決定走學(xué)術(shù)的道路。

第三個對我影響最大的就是我的博士后導(dǎo)師了，是大家都認(rèn)識的羅伯特?蘭格（編者注：Robert Langer，麻省理工學(xué)院化學(xué)工程系教授，是組織工程和藥物釋放研究的先驅(qū)，美國最年輕的“三院”院士，被《福布斯》等媒體評為全球生物技術(shù)領(lǐng)域最有影響的人物之一）。蘭格教授可以說是整個化工領(lǐng)域最成功的教授了，他桃李滿天下，實驗室非常大，實驗室的博士生和博士后一般都維持在150人左右，發(fā)表了1200多篇論文，影響因子200多。他在學(xué)術(shù)和產(chǎn)業(yè)的結(jié)合方面做得非常好，平時也給我們傳授了很多這方面的經(jīng)驗。以前，在我的意識中，在科研這個行業(yè)，要么做產(chǎn)業(yè)化研究，要么做純學(xué)術(shù)研究，像我以前的兩位導(dǎo)師那樣，但他讓我看到了怎樣把這兩者結(jié)合在一起，把科研成果變成一種生產(chǎn)力。我們涉及到的是納米醫(yī)學(xué)方面的研究，這方面的課題既可以是一個科學(xué)問題，也可以是以臨床病人需求為導(dǎo)向的應(yīng)用問題。三位導(dǎo)師對我的影響都非常大，我也非常感謝他們。

《環(huán)球科學(xué)》：蘭格爾教授是如何指導(dǎo)您將學(xué)術(shù)和產(chǎn)業(yè)結(jié)合起來的呢？

張良方：他不僅發(fā)表了大量高質(zhì)量的學(xué)術(shù)論文，同時還有1000多項專利，自己開了幾十家公司，還有250多家公司使用了他的專利。在剛到實驗室的時候，他就給我們進行了一個座談。座談的時候，他并沒有告訴我們怎樣做科研，做什么科研，更多地是在跟我們講怎樣把一個好的科研變成專利。有了專利，把這些技術(shù)保護好，就相當(dāng)于有了平臺，這樣既可以考慮自己參與創(chuàng)業(yè)，也可以考慮授權(quán)給一些公司。技術(shù)如果沒有專利保護的話，很少有人會愿意投資做這個的。他第一個講座我至今印象深刻，他講了他做的比較成功的六家企業(yè)是怎么做的，有哪些困難坎坷，最后是怎么解決的。他給我們傳授了很多新思路，這對我的影響非常大。

《環(huán)球科學(xué)》：美國在科研的成果轉(zhuǎn)化方面環(huán)境如何？

張良方：美國的成果轉(zhuǎn)化做得很好。像我們UCSD（加州大學(xué)圣地亞哥分校）工程學(xué)院，有將近200名教授，學(xué)校和學(xué)院都非常支持他們做創(chuàng)業(yè)公司，他們參與創(chuàng)建的公司就有100多家，這個比例是相當(dāng)高的。校方還推出很多政策來鼓勵教授創(chuàng)業(yè)?？赡苡泻芏嗳瞬涣私?，其實圣地亞哥是全美國第八大城市，而UCSD是整個圣地亞哥最大的雇主之一也是最大的雇員的輸出地。從這個大學(xué)產(chǎn)生了很多的公司，這些公司吸納很多人才，從而提高當(dāng)?shù)氐腉DP，而且貢獻(xiàn)相當(dāng)可觀。我們學(xué)校的教授都普遍認(rèn)同首先要把科研做好，然后，如果把它切切實實地應(yīng)用起來就更好了。

《環(huán)球科學(xué)》：您覺得最有效的政策是什么呢？能跟我們分享一下嗎？

張良方：比如說專利問題，像我們大學(xué)的專利都是校方統(tǒng)一管理，那么專利怎樣授權(quán)給外面的公司呢？學(xué)校技術(shù)轉(zhuǎn)讓辦公室的態(tài)度——是持合作態(tài)度還是比較官僚，就至關(guān)重要。管理專利的同事們做這些事并不關(guān)系他們的切身利益——你拿著授權(quán)去開公司做成功了，成了百萬富翁億萬富翁，他們?nèi)匀荒弥竟べY。但是，正是因為學(xué)校的這些機構(gòu)采取了合作和鼓勵的態(tài)度，才讓你特別順利地處理這些事情。當(dāng)某項專利的申請被遞交以后，他們會把可能對該專利感興趣的公司從數(shù)據(jù)庫中找出來，然后積極主動地把專利送過去，看這些公司有沒有興趣。UCSD雖然是一個公立大學(xué)，但每當(dāng)有新的專利出現(xiàn)，它都會非常賣力地做評估和推銷。如果有老師想自己參與創(chuàng)業(yè)，也會有一系列的辦公室來幫助實現(xiàn)這一愿望，學(xué)校也有種子基金來幫助和鼓勵畢業(yè)生以及老師來創(chuàng)業(yè)。