中國(guó)科學(xué)家僅用化學(xué)物質(zhì)成功地將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)變成神經(jīng)元，這種純粹的化學(xué)方法是細(xì)胞重編技術(shù)有前景的發(fā)展方向，可避免轉(zhuǎn)錄因子給細(xì)胞重編帶來的技術(shù)挑戰(zhàn)和安全問題。這2項(xiàng)研究結(jié)果于8月6日發(fā)表在《 Cell Stem Cell》雜志上。

細(xì)胞命運(yùn)可被逆轉(zhuǎn)

終末分化的體細(xì)胞可以通過強(qiáng)制表達(dá)一些特異的轉(zhuǎn)錄因子而被重編程為多能干細(xì)胞，表明細(xì)胞的命運(yùn)是可逆轉(zhuǎn)的。不同譜系特異的轉(zhuǎn)錄因子的組合還可以直接將人和鼠的體細(xì)胞直接轉(zhuǎn)分化為心肌細(xì)胞，肝細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞，為疾病模型的構(gòu)建及再生醫(yī)學(xué)提供了可供選擇的途徑。

然而，迫使細(xì)胞改變帶來的挑戰(zhàn)之一是：改編后的細(xì)胞似乎看起來正常，但有可能存在異常的內(nèi)部活動(dòng)。這些通過強(qiáng)制表達(dá)外源基因?qū)崿F(xiàn)重編程或轉(zhuǎn)分化的方法卻限制了其應(yīng)用。因此人們一直致力于控制外源基因的表達(dá)并盡可能減少外源轉(zhuǎn)錄因子的使用。

小分子化合物可促進(jìn)細(xì)胞重新編程

中國(guó)兩組科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞可滲透的小分子化合物可以促進(jìn)細(xì)胞的重編程。其中一組科學(xué)家為上海中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所裴鋼研究組，他們使用健康人體以及阿爾茲海默癥病人的細(xì)胞為研究對(duì)象；另一組科學(xué)家為北京大學(xué)鄧宏魁研究組，他們使用老鼠細(xì)胞為研究對(duì)象。

裴鋼研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用小分子化合物組合成功誘導(dǎo)人成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細(xì)胞，這種化合物誘導(dǎo)的人神經(jīng)細(xì)胞（hciNs）具有與對(duì)照神經(jīng)元相似的電生理特性，具有神經(jīng)元基因表達(dá)譜特征，他們還利用小分子化合物將家族性阿爾茲海默癥病人的成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)成神經(jīng)細(xì)胞（hciNs），這些轉(zhuǎn)化獲得的神經(jīng)細(xì)胞表現(xiàn)出阿爾茲海默癥的部分病理特征。

北京大學(xué)鄧宏魁研究組成功利用純化合物組合誘導(dǎo)鼠源成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元。幾年來該研究團(tuán)隊(duì)幾乎接近成功，但完成細(xì)胞的轉(zhuǎn)變總是需要一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。通過多次篩選，他們最終找到了一個(gè)關(guān)鍵因子，I-BET151，能抑制皮膚細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄，最后他們找到了轉(zhuǎn)化為成熟神經(jīng)元的正確方法。

化學(xué)法開啟細(xì)胞重編的安全大門

科學(xué)家表示化學(xué)細(xì)胞重編可繞開遺傳方法重編細(xì)胞帶來的技術(shù)問題和安全問題。鄧教授表示，與基因重組因子相比，化學(xué)方法使用的小分子具有細(xì)胞滲透性，易于合成、保護(hù)以及規(guī)范化，同時(shí)效應(yīng)具有可塑性。此外，可通過對(duì)小分子濃度和持續(xù)時(shí)間的控制來微調(diào)整個(gè)過程，該技術(shù)繞開了遺傳操作引發(fā)的技術(shù)挑戰(zhàn)和安全問題。

上海生命科學(xué)研究院科學(xué)家表示，他們使用的化學(xué)方法誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化過程伴隨皮膚細(xì)胞特定基因下調(diào)和神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增加。通過調(diào)節(jié)多個(gè)信號(hào)通路，這些小分子化合物調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，這種細(xì)胞的直接轉(zhuǎn)換繞開了增殖中間前體階段，從而繞開了其他細(xì)胞重編方法帶來的安全問題。

通過純粹的化學(xué)方法可將阿爾茲海默癥患者的皮膚細(xì)胞制造成神經(jīng)元，進(jìn)一步表明化合物誘導(dǎo)策略是生成患者特異性神經(jīng)元細(xì)胞的可行性方法，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型的構(gòu)建，相關(guān)機(jī)制研究和藥物篩選提供一個(gè)有用并可行的方法，甚至可作為神經(jīng)紊亂的另一種細(xì)胞療法。

兩項(xiàng)研究作者的目的是了解化學(xué)誘導(dǎo)重編背后的生物學(xué)因素以及使這種化學(xué)細(xì)胞重編方法更加有效。他們的研究十分有前景，但仍需要克服很多障礙，這仍然屬于新興概念階段。作者希望未來化學(xué)方法在誘導(dǎo)成熟神經(jīng)元的領(lǐng)域上更加強(qiáng)大，此外作者還試圖用該方法誘導(dǎo)生成特定神經(jīng)元亞型以及病人特定功能神經(jīng)元用于醫(yī)學(xué)治療。趙教授表示，使用類似方法生成不同亞型的神經(jīng)元的有可能的，但需要對(duì)化合物進(jìn)行微改，同時(shí)還需要探討在受損的神經(jīng)系統(tǒng)中，化學(xué)物質(zhì)是否也可誘導(dǎo)生成功能神經(jīng)元。